La senescencia celular: el gran desafío para entender y tratar el cáncer

Hace 50 años el presidente estadounidense Richard Nixon declaró la “guerra al cáncer”. Seguía así la estela de otros exitosos programas que concentraron esfuerzos para alcanzar un objetivo que pusiera al país a la cabeza del progreso mundial. Años antes, los recursos se habían puesto para desarrollar la bomba atómica y llegar a la Luna. En el caso del cáncer, la iniciativa pretendía promover centros de investigación que reuniesen a los mejores investigadores para encontrar tratamientos contra una enfermedad que suponía una amenaza cada vez mayor para la sociedad.

Multitud de éxitos y fracasos después, asistimos ahora a un nuevo esfuerzo por impulsar la investigación biomédica contra el cáncer. Esta es la base de la iniciativa Grandes Desafíos del Cáncer, que arrancó en 2015. Su objetivo es mejorar nuestra capacidad de prevención, detección y tratamiento de la enfermedad. Para ello, busca identificar las cuestiones clave pendientes de resolver.

Un comité de sabios plantea cuáles son esas grandes preguntas que necesitan ser respondidas antes de continuar avanzando. Uno de estos grandes retos es entender y explotar en nuestro favor la senescencia celular.

¿Qué es la senescencia celular?

La división celular es el proceso que hace que una célula dé lugar a dos hijas idénticas. Esta es la base de la proliferación celular. La senescencia consiste en la incapacidad de llevar a cabo este ciclo.

Durante la senescencia, las células sufren unos cambios en su morfología y en su patrón de expresión de genes, y muestran unas secreciones extracelulares (que denominamos SASP). A este estado se llega como respuesta a daños en la integridad de la célula. Diversas agresiones celulares ponen en marcha este proceso.

La apoptosis (el proceso de suicidio celular) y la senescencia celular son los dos programas de defensa esenciales del organismo ante daños irreparables que ponen en peligro la transmisión íntegra de la información genética y la actividad correcta de las células. Si estos mecanismos fallan y permitimos que las células dañadas continúen proliferando, las células aberrantes crecerán desordenadamente hasta formar un tumor.

Por tanto, ambos son mecanismos de defensa antitumorales esenciales. Ahí tenemos una primera razón de peso para considerar que la investigación en senescencia celular es clave para entender el cáncer.

A lo largo de la vida se suceden todo tipo de agresiones a las células y, en muchas ocasiones, esto resulta en la inducción de senescencia. Esto contrasta con el hecho de que el cáncer es fundamentalmente una enfermedad del envejecimiento, mucho más frecuente en adultos y cuya incidencia aumenta claramente con la edad.

Si un organismo envejecido acumula células que han activado una respuesta de protección frente al cáncer con éxito, ¿cómo es que el cáncer se da más en personas de edad avanzada cuyos órganos y tejidos se están ya defendiendo? Una posibilidad es que la acumulación de daño con la edad termine por deshabilitar la respuesta protectora de la senescencia. Otra, inquietante, es que las células senescentes que no pueden dividirse alteren al resto hasta convertirlas en tumorales.

Así, lo que inicialmente nos protege podría volverse en nuestra contra y facilitar la enfermedad.

Las células dañadas que disparan la senescencia echan el freno para impedir su proliferación descontrolada. Además, secretan el SASP para enviar señales complejas a su entorno. Creemos que pueden estar destinadas a promover la reparación y regeneración del tejido dañado.

Así, una agresión celular es respondida mediante la parada en seco de la proliferación de la célula –ahora dañada– para impedir que pueda dividirse hasta formar un grupo de células aberrante. Además de dejar de proliferar, esas células secretan mensajes moleculares al exterior que por una parte avisan a su entorno, por otra llaman a la reparación y finalmente estimulan su propia eliminación.

Este sería el sistema cuando funciona a la perfección.

Demasiadas agresiones o un sistema ineficaz de eliminación de células dañadas puede conducir a una señalización de reparación constante y perjudicial que cause enfermedades. Este es el caso de patologías asociadas al envejecimiento como la osteoartritis, la fibrosis pulmonar y renal, el alzhéimer y el cáncer. Conocemos aspectos de esta compleja respuesta y tenemos indicios de la asociación entre acumulación de células senescentes y desarrollo de enfermedad, pero necesitamos concretar aún más cómo se desarrolla el proceso para entenderlo mejor y poder manipularlo en nuestro beneficio.

En ciencia, lo que no se ve no existe. O, al menos, se le asigna una menor importancia de la que pueda tener. En el caso de la senescencia celular, y tras décadas de estudio, carecemos de “marcadores” específicos del proceso, biomoléculas cuya aparición se asocie con la aparición de la senescencia y su evolución. Esto dificulta el trabajo en el laboratorio y su aplicación a la enfermedad humana. Debemos avanzar en este aspecto. Para ello, necesitamos emplear todos los recursos que puedan ofrecer diversas disciplinas y que, con enfoques novedosos, permitan el desarrollo de nuevas herramientas.

Cómo eliminar células senescentes

En los últimos años hemos aprendido que es posible eliminar las células senescentes. Esto no parece perjudicar al organismo y ha demostrado, de momento en animales, una capacidad asombrosa para mejorar enfermedades asociadas al envejecimiento. Todas ellas tienen como base la acumulación de células senescentes que alteran los tejidos en los que residen y se han acumulado.

Una de las aproximaciones terapéuticas más avanzada, en experimentación clínica en humanos para conocer su potencial terapéutico, son los compuestos senolíticos. Esta es la denominación genérica que reciben los compuestos capaces de inducir la muerte específica de células senescentes, dejando intactas a las células normales. Pero quizá sea poco realista plantear una terapia contra el cáncer mediante la administración de senolíticos de manera preventiva para eliminar estas células dañadas, según vayan surgiendo, para evitar su acumulación. Se requerirá mucho conocimiento para asegurarse de que una estrategia así está exenta de peligros y puede usarse sin temor a causar un perjuicio mayor que el que se quiere evitar.

Una línea de investigación más directa para explotar nuestro conocimiento de la senescencia celular en la terapia frente al cáncer consiste en intentar controlar el crecimiento tumoral. ¿Cómo? Reactivando esta respuesta protectora del organismo en las células tumorales que proliferan sin control. Dar con fármacos que induzcan este estado de incapacidad proliferativa puede evitar la progresión de los tumores. De hecho, reevaluando algunos de los fármacos antitumorales usados en la actualidad en la quimioterapia, desarrollados con el objetivo de inducir la muerte de las células tumorales, nos encontramos con que en muchas ocasiones inducen senescencia en las células tumorales.

Hasta qué punto la senescencia es nuestro aliada contra el cáncer es algo que por el momento desconocemos. Una posibilidad que manejamos es que la inducción de senescencia durante el tratamiento antitumoral pueda limitar la eficacia de la terapia. La única célula tumoral buena es la célula tumoral muerta, y dejar células tumorales zombis en el organismo puede ser beneficioso a corto plazo, pero desembocar en efectos posteriores perjudiciales. Para muchos, las células tumorales senescentes producidas por la quimioterapia suponen la base de las recaídas tan frecuentes en pacientes tras terapia. En muchas ocasiones, estas recaídas se producen por tumores que muestran unas características aún más agresivas que las originales.

La estrategia “uno-dos”

En este contexto surge la estrategia “uno-dos”. Esta pretende detener: primero, el crecimiento tumoral mediante la inducción de senescencia celular de la célula tumoral. Segundo, inducir de forma selectiva su muerte mediante la aplicación de un senolítico. Esta estrategia ha comenzado ya a ensayarse en modelos animales de cáncer y lo que hemos observado es que el efecto de la combinación de quimioterapia inductora de senescencia junto al senolítico es más eficaz que la quimioterapia sola.

Existe un aspecto positivo extra nada desdeñable en esta estrategia. Los agresivos tratamientos provocan desagradables efectos secundarios en los pacientes sometidos a quimioterapia. Al parecer, en muchos casos estos efectos secundarios derivan de la inducción de senescencia en células no tumorales que quedan dañadas. Estas pueden ser eliminadas eficazmente por los agentes senolíticos al mismo tiempo que las tumorales senescentes generadas por la quimioterapia, lo cual podría proporcionar un efecto terapéutico beneficioso con mínimos efectos secundarios.

Todos estos aspectos mencionados en el artículo son el objetivo de multitud de grupos de investigación en el mundo. Definir los objetivos prioritarios de esta investigación, plantear nuevas iniciativas para resolver las dudas y desarrollar nuevas y más eficaces intervenciones terapéuticas basadas en el uso de la senescencia celular constituyen el esfuerzo en el que se han embarcado numerosos grupos. Estos tratan de reunir fuerzas en consorcios internacionales multidisciplinares para buscar el apoyo financiero de la iniciativa Grandes Desafíos del Cáncer, que nos permita dar un gran salto hacia adelante en nuestro conocimiento y manejo del cáncer.

El laboratorio de investigación dirigido por Manuel Collado Rodríguez recibe fondos del Ministerio de Ciencia e Innovación (RTI2018-095818-B-100) (MCIU/AEI/ FEDER, UE).