La investigación de COVID-19 también debe tener en cuenta las diferencias entre sexos

Nota editorial (2025): publicado originalmente en 2020. Se añadió una versión estructurada con fines enciclopédicos. El texto original se conserva íntegro como parte del archivo histórico.

Desigualdad entre sexos en la patología cardíaca y COVID-19

Según datos de Salva Ordaz Mueren et al., se observa que más mujeres mueren por afecciones cardíacas que hombres. Aunque el dolor de pecho es un síntoma común en ambos sexos, las mujeres presentan frecuentemente otros factores menos habituales como fatiga y malestar espinal o bucal.

• La identificación y diagnóstico en mujeres pueden ser retrasados debido a la manifestación de síntomas distintos al dolor de pecho, lo cual puede influir negativamente en los resultados clínicos.
• Los tratamientos basados predominantemente en datos recopilados por hombres han mostrado diferencias efectivas entre sexos. Por ejemplo, las terapias con nicotina para dejar de fumar son más eficaces en los hombres y el fármaco zolpidem ha causado numerosos problemas hasta que se modificaron sus dosis recomendadas.
• Los efectos secundarios generados por la absorción, metabolismo o eliminación de diferentes medicamentos son diversos entre ambos sexos. Esto es particularmente evidente en los casos donde las mujeres han tenido más riesgo debido a reacciones adversas al fármaco.

El impacto de la COVID-19 también demuestra diferencias significativas por sexo, con variaciones notables en mortalidad y gravedad según género. Estudios basados en datos nacionales desde una encuesta serológica revelan que entre las edades jóvenes menores de 50 años el riesgo es bajo para ambos sexos pero aumenta considerablemente con la edad, siendo más alta en hombres.

• En personas mayores de 80 años, un porcentaje mayorísimo entre los varones resultó ser mortal debido a la pandemia. Los datos comparativos realizados internacionalmente han contribuido a identificar factores específicos relacionados al sexo.
• Las diferencias en las respuestas inmunes frente a SARS-CoV-2 son posibles explicaciones para la gravedad y mortalidad observadas. En el caso de los varones, se encontró una mayor activación del sistema innato con niveles más elevados de citoquinas.
• A pesar de las diferencias en respuesta inmune entre sexos, no están claras todas las causas. Factores como el sistema inmunológico y patologías asociadas a los varones, así como la incidencia de hipertensión o diabetes que son más frecuentes en hombres pueden contribuir al mayor riesgo.

La investigación preclínica es crucial para el desarrollo adecuado de fármacos. A pesar del incremento significativo por sexos, esta consideración no se hace habitual a nivel mundial en los ensayos clínicos debido al aumento coste y complejidad.

• Los estudios preclínicos de terapias COVID-1 son numerosos pero solo una fracción incluye el sexo/género como criterios para reclutamiento. Los ensayos clínicos actuales muestran que la información sobre diferencias por sexos no se corrige en las etapas posteriores.

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“Sincerely, María del Carmen Fernández Alonso”, Investigadora y Comunicadora Científica. Conocida especialmente por su trabajo en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB – CSIC).

Preguntas frecuentes

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FAQs sobre Desigualdad de Sexo en la Patología Cardíaca y Covid-19

¿Cómo afecta el dolor de pecho a los dos sexos?Aunque tanto hombres como mujeres experimentan dolor de pecho, las señales frecuentemente varían. Las mujeres pueden presentar fatiga y malestar espinal o bucal en lugar del dolor típico.

¿Por qué la identificación y diagnóstico cardíaco podrían retrasarse más en las mujeres?Debido a que los síntomas presentados por el sexo femenino son menos habituales, puede ser difícil reconocerlas como anormalidad. Esto afecta negativamente la toma de decisiones clínicas.

¿Cómo influyen los tratamientos basados en datos recopilados por hombres sobre las mujeres?Los estudios indican diferencias efectivas entre sexos, como que terapias con nicotina son más eficaces en los hombres y ciertos fármacos pueden tener reacciones adversas mayores en el sexo femenino.

¿Cómo afecta la COVID-19 a ambos sexos?Aunque las edades jóvenes muestran bajo riesgo para ambas, este aumenta con la edad y es mayor en hombres. En personas mayores de 80 años, el porcentaje mortalidad ha sido significativamente más alto entre varones.

¿Cómo las diferencias biológicas contribuyen a los resultados COVID-19?Factores como la respuesta inmune y enfermedades preexistentes, que son más frecuentes en hombres (por ejemplo, hipertensión e diabetes), pueden aumentar el riesgo de gravedad.

¿Cómo influye la consideración del sexo/género en los ensayos clínicos?A pesar de su importancia, esta práctica no se incluye comúnmente debido a costos y complejidad adicionales.

<em>”Sincerely, María del Carmen Fernández Alonso”</em>;Comunicadora Científica destacada en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB – CSIC).

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Texto original (2020)

Mueren más mujeres que hombres por patologías cardíacas. Aunque el dolor de pecho es el síntoma más común en ambos sexos, hay otros factores menos usuales que se manifiestan sobre todo en mujeres: fatiga, malestar en espalda, mandíbula o cuello, dolor o malestar en la boca del estómago, y náuseas o vómitos. La identificación y diagnóstico de la dolencia en mujeres puede verse retrasada por este motivo. Los tratamientos existentes –elaborados a partir de datos recopilados mayoritariamente en hombres– no resultan igual de efectivos para ellas.

No es el único ejemplo, pero sí uno de los más destacados, de la relevancia que tienen las diferencias de género en la investigación en salud y el desarrollo de medicamentos.

Los procesos por los que un fármaco pasa desde que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo, así como la respuesta a los tratamientos, son distintos para cada sexo. Los tratamientos con nicotina usados para dejar de fumar son mucho más efectivos en hombres. El somnífero zolpidem se metaboliza a diferente velocidad en hombres y mujeres y causó numerosos problemas a estas hasta que se modificaron las dosis recomendadas.

Estos ejemplos muestran que los posibles efectos secundarios derivados de la absorción y metabolismo de los fármacos son distintos en mujeres y hombres. Más aún, la mayoría de los fármacos que se retiran por efectos secundarios se deben a efectos adversos producidos en pacientes femeninas.

Diferencias en la incidencia y gravedad de la COVID-19

La pandemia desencadenada por el virus SARS-CoV-2 es otro claro ejemplo de estas diferencias asociadas al sexo. Un estudio reciente, pendiente de revisión por pares, utilizó la encuesta serológica nacional ENE-COVID, así como los datos de dos sistemas nacionales de vigilancia en España, para desglosar los factores de riesgo de muerte por franja de edad y sexo.

El análisis mostró que el riesgo de muerte es muy bajo entre personas infectadas menores de 50 años, pero aumenta drásticamente con la edad, particularmente entre los hombres. Así, en el grupo de mayor edad (mayores de 80 años), entre el 12 % y 16 % de los hombres infectados fallecieron durante la primera ola de la epidemia, frente al 5 %-6 % de las mujeres.

Similares conclusiones se exponen en un artículo en la revista Nature que utiliza no solo los datos del estudio español, sino otros similares que se han llevado a cabo en Reino Unido, Italia y Suiza.

Las causas de estas diferencias no se conocen todavía, aunque una de las hipótesis con más peso se centra en el sistema inmunológico.

Un artículo publicado en agosto en la revista Nature se ocupó de analizar las diferencias en la respuesta inmune frente a SARS-CoV-2 entre sexos. Mientras que los hombres presentaban mayores niveles de citoquinas del sistema inmune innato, en las mujeres la respuesta más fuerte se relacionaba con la activación de las células T durante la infección (inmunidad adaptativa).

Además, una baja respuesta de células T correlacionaba negativamente con la edad de los pacientes y se asociaba a peores pronósticos en varones, mientras que en mujeres son los altos niveles de citoquinas los que se relacionaban con patologías más graves.

Estos hallazgos no solo pueden constituir una posible explicación a las diferencias observadas según el sexo sino que, más importante, abren vías para la mejora personalizada de los tratamientos de los pacientes.

Más allá del sistema inmune, otras patologías asociadas principalmente a los varones, como la hipertensión o la diabetes, son factor de riesgo de mortalidad por COVID-19.

También se ha sugerido un posible papel protector de las hormonas, cuyo perfil es diferente según el sexo y contribuyen a respuestas inmunes distintas en hombres y mujeres.

Por regla general, los estrógenos favorecen la respuesta inmune, lo que resultaría en una mayor eficacia de las vacunas. Por el contrario, la testosterona disminuye la función inmune, lo que podría explicar la mayor susceptibilidad de los hombres a las infecciones.

También parece ser crítico el papel de las hormonas en la diferente respuesta inflamatoria observada, ya que la reducción de la testosterona con la edad se ha asociado con la mayor producción de citoquinas proinflamatorias, y por tanto con la patología grave de COVID-19. Además, el estrógeno reduce la expresión de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), receptor fundamental para la entrada de SARS-CoV-2.

Por el contrario, otros factores como el estrés se asocian a una mayor vulnerabilidad y severidad de desórdenes psiquiátricos como depresión, estrés postraumático o ansiedad, que ocurren más frecuentemente en mujeres.

Fases preclínicas y clínicas en el desarrollo de fármacos

La investigación preclínica, una de las etapas clave en el desarrollo de un medicamento, se hace casi exclusivamente en células y animales machos (en un 80 %, según datos de Estados Unidos en 2015). Tener en cuenta el sexo hace que estos ensayos resulten más complejos y caros, pero permitiría ahorrar en ensayos clínicos muy costosos.

Las evidencias recopiladas en las últimas décadas han llevado tanto a la Unión Europea como al NIH americano, a exigir la inclusión de las posibles diferencias de sexo y género en el diseño de los experimentos y la planificación adecuada de las cohortes, generando datos y describiendo los resultados teniendo en cuenta estos parámetros.

Ensayos clínicos de terapias frente a la COVID-19

En la actualidad hay en curso a nivel internacional un elevado número de ensayos clínicos en búsqueda de terapias y vacunas para la COVID-19.

Una prepublicación compartida en septiembre analizó la inclusión de sexo y género en los estudios que están actualmente registrados. De los 2 484 ensayos registrados, solo 416 (un 16,7 %) mencionan el sexo/género como criterio de reclutamiento de los voluntarios a participar en las diferentes fases de los ensayos clínicos.

De estos, solo 103 (4,1 %) especifican estos parámetros en las fases de análisis. Además, ninguno de los once ensayos clínicos publicados en revistas científicas en junio de 2020 reportaba resultados desagregados por sexo. Esto indica que la falta de información en los registros iniciales no se corrige durante la ejecución y documentación de los ensayos.

Existen diferencias respecto a la gravedad de la COVID-19 en hombres y mujeres, así como en los riesgos potenciales y efectos secundarios indeseados de los fármacos. Por eso, parece fundamental que los análisis desagregados por sexo se incluyan ya desde las fases de diseño de los ensayos clínicos, tanto para medicamentos como para vacunas.

Referenciar el sexo de los participantes, asegurarse de una representación estadística de mujeres, e incluir este factor como una variable independiente en los análisis multivalentes, así como presentar los resultados también desagregados, son factores fundamentales de cara a la identificación de posibles diferencias en efectividad, efectos secundarios y mortalidad de los tratamientos, así como su interacción con otros factores como la edad, comorbilidad, exposición y susceptibilidad.

María del Carmen Fernández Alonso no recibe salario, ni ejerce labores de consultoría, ni posee acciones, ni recibe financiación de ninguna compañía u organización que pueda obtener beneficio de este artículo, y ha declarado carecer de vínculos relevantes más allá del cargo académico citado.

Fuente: The Conversation (Creative Commons)
Author: María del Carmen Fernández Alonso, Investigadora. Comunicadora científica, Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB – CSIC)