¿Por qué las mujeres resisten mejor la COVID-19? La respuesta puede estar en el cromosoma X

En las últimas semanas hemos escuchado que el coronavirus SARS-CoV-2 afecta más a los hombres que a las mujeres. Las explicaciones dadas suelen apuntar a diferencias biológicas, aunque en ocasiones con cierta confusión. Intentemos clarificar el asunto.

Los humanos tenemos 23 pares de cromosomas en cada una de nuestras células. 22 de ellos se condensan –empaquetan– durante la división celular. La otra pareja, que determina el sexo, es XX cuando corresponde a las mujeres y XY cuando lo es a los hombres.

Los cromosomas se descondensan, total o parcialmente, después de la división, ya que un cromosoma condensado no puede ser copiado a ARN y expresar proteínas. Es decir, está inactivo.

La presencia de dos X en las mujeres intrigó durante mucho tiempo a los investigadores, ya que para ese cromosoma tendrían el doble de genes que los hombres, algo que suele ser un problema a nivel biológico. Debía existir algún mecanismo de compensación para que la cantidad de genes expresados por los dos sexos fuera el mismo.

Todo pareció aclararse con el descubrimiento de una estructura densa en el núcleo de las células que no están en división. Esta, denominada corpúsculo de Barr, era uno de los cromosomas X femeninos, aparentemente condensado de por vida.

¿Qué tiene esto que ver con el coronavirus?

Uno de los mecanismos que emplea el SARS-CoV-2 para entrar en nuestras células consiste en la interacción con la proteína ACE2. ¿Adivinan dónde está el gen que la codifica? Efectivamente, en el cromosoma X.

Surge entonces una pregunta: si hombres y mujeres tenemos la misma cantidad de ACE2, ¿por qué las infecciones en varones son más numerosas? Se ha publicado que las mujeres tienen el doble de ACE2 porque tienen dos cromosomas X. Pero, ¿no hemos dicho que no es así? Se afirma también que el ACE2 tiene un efecto antiinflamatorio, por lo que las mujeres se encontrarían protegidas mientras que los varones, especialmente los de edad avanzada, con menos receptor, tendrían más riesgo: aun infectándose menos, no estarían tan bien protegidos.

Demasiado mensaje aparentemente contradictorio.

Para empezar, la disminución de ACE2 con la edad es algo que solo se ha comprobado en ratas. Imaginemos, sin embargo, que es así. Es evidente, a la vista de la experiencia reciente, que las personas de más edad se infectan con mayor gravedad. La explicación más plausible sería que la unión del virus al receptor inhibiría la habitual función antiinflamatoria y vasodilatadora que tiene el ACE2.

El equilibrio entre las proteínas ACE2 y ACE (proinflamatoria) se rompería a favor de esta última al estar la primera ocupada, unida al coronavirus. Esta ruptura del equilibrio a favor de la inflamación, que ocurriría tanto en mayores como en jóvenes, sería especialmente dañina para los ancianos y personas con patologías previas.

Pero, ¿y la mayor incidencia en varones? Pronto quedó en evidencia que, en contra de lo esperado, no todo el cromosoma X permanece silenciado. De los más de 600 genes que contiene, algo mas de la mitad no se expresa nunca. Sorprendentemente el resto sí lo hace, de manera habitual o esporádica.

Lo importante en esta historia es que el receptor ACE2 es de los que se expresan siempre y, además, lo hace junto a algunos genes relacionados con la defensa inmune. Efectivamente, el cromosoma X contiene más genes relacionados con nuestro sistema inmune que ningún otro.

Esto es una ventaja para los individuos con dos cromosomas X, aunque también tiene su lado negativo: las mujeres tienen más tendencia a sufrir enfermedades autoinmunes, aquellas en las que atacamos a nuestras propias células, que los hombres.

Un misterio todavía por resolver

No hay aún una respuesta definitiva para explicar por qué los hombres sufren más la COVID-19, pero podemos apuntar a varias causas. La primera es que el ACE2 puede no ser la única proteína con función receptora del virus.

La segunda, que no es cierto que los hombres tengan menos receptores. Tienen menos copias del gen, pero hay tejidos masculinos donde se expresa más proteína ACE2 que en las mujeres. Una cosa es tener un gen y otra expresarlo. Uno de los elementos reguladores de la misma son las hormonas. Efectivamente, se ha descubierto que la expresión de ACE2 depende más de la ausencia de estradiol que del número de cromosomas X. Así, se ha comprobado en ratones que los machos tienen más posibilidades de infectarse que las hembras, pero dichas posibilidades se igualan al inhibir los estrógenos de estas, lo que ha llevado a que se estén realizando ensayos clínicos suministrando estrógenos a varones.

¿Y qué ocurre con las mujeres posmenopáusicas? Ellas también sufren menos por el virus que los hombres de su misma edad y, sin embargo, sus niveles hormonales son bajos. La explicación aquí residiría en la expresión de sus más numerosos genes relacionados con la defensa inmune.

En definitiva, sin obviar otros aspectos como hábitos de vida más saludables, todo indica que las hormonas y un número superior de genes activos ligados al cromosoma X proporciona a las mujeres una mayor protección y capacidad de respuesta frente a esta y otras patologías.

Jose Antonio Uranga no recibe salario, ni ejerce labores de consultoría, ni posee acciones, ni recibe financiación de ninguna compañía u organización que pueda obtener beneficio de este artículo, y ha declarado carecer de vínculos relevantes más allá del cargo académico citado.