√ćcono del sitio LQSNEWS

Covid-19: por qué las primeras vacunas exigen congelación

 

Luis Monje, Author provided

Noviembre ha traído noticias optimistas sobre las vacunas que están produciendo las empresas de biotecnología Moderna y Pfizer/BioNTech. Ambas utilizan una tecnología nueva, la del ARN mensajero (ARNm). Al tratarse de moléculas lábiles, se enfrentan al mismo desafío: deben almacenarse a temperaturas muy frías.

Recordemos que las más de 180 candidatas a vacunas contra el SARS-CoV-2 están basadas en diferentes plataformas de síntesis (Figura 1). Unas optaron por usar virus SARS-CoV-2 completos inactivados que no pueden multiplicarse. Otras decidieron usar la técnica de vectores con virus no-replicativos: el virus se modifica genéticamente para reducir su virulencia e impedir que se replique. Estos tipos de vacunas, que siguen el modelo clásico, son las más comunes y se usan para desarrollar las dosis contra la gripe, el sarampión o el ébola.

Las vacunas en proceso están basadas en varias plataformas diferentes que se pueden dividir en: a) enfoques tradicionales (vacunas inactivadas o con virus vivos); b) plataformas que han dado lugar a vacunas autorizadas recientemente (vacunas de proteínas recombinantes y vacunas vectorizadas), y c) vacunas de ARN y de ADN). A, Esquema de las proteínas estructurales del virión del SARS-CoV-2 (véase a mayor detalle en la Figura 2). B, Estructura de la espiga proteica espiculada: un monómero se resalta en marrón oscuro y el dominio de unión al receptor (RBD) en rojo. C-l, las vacunas candidatas actuales incluyen: de virus inactivados (C), vivas atenuadas (D), de proteínas recombinantes basadas en la espiga proteica (E), basadas en el RBD (F) o en partículas similares a virus (G), de vector de replicación incompetente (H), de vector de replicación competente (I), de vector de virus inactivado que muestran la espiga proteica en superficie (J), de ADN (K), y de ARN (L).
Modificada a partir de F. Krammer (Nature, 586: 516-527; 2020). Luis Monje., Author provided

Por su parte, Moderna y Pfizer/BioNTech han ensayado y puesto a punto un tipo de vacuna in√©dito que utiliza un fragmento peque√Īo del ARN mensajero del virus (ARNm) para convertir las c√©lulas de un paciente en f√°bricas que producen una prote√≠na del coronavirus, concretamente la que forma las espigas con las que el virus penetra en nuestras c√©lulas.

La secuencia de ARNm v√≠rico inyectada mediante la vacuna no basta para causar el da√Īo que har√≠a un virus completo, pero es suficiente para que nuestro sistema inmunol√≥gico aprenda a reconocerla y sea capaz de desatar una respuesta inmune para combatir futuras infecciones. Al detectar la secuencia de la prote√≠na espiculada, nuestro sistema inmunol√≥gico produce anticuerpos y estimula a las c√©lulas T, los linfocitos producidos en el timo cuyo principal prop√≥sito es identificar y destruir a las c√©lulas infectadas.

La construcción de la vacuna

Piense en la vacuna como en una onza de chocolate que se derrite f√°cilmente a temperatura ambiente. As√≠ como hay formas de evitar que el chocolate se derrita, los biotecn√≥logos de ambas compa√Ī√≠as farmac√©uticas idearon mecanismos para proteger sus ensayos. Dada la promiscuidad reactiva de algunas biomol√©culas, protegerlas no resulta sencillo.

Figura 2. Estructura típica del virión de un coronavirus de tipo 2. El genoma del ARN y la fosfoproteína de la nucleocápside viral forman una nucleocápside helicoidal. Una corona de picos grandes y distintivos en la envoltura permite identificar a los coronavirus por microscopía electrónica. Los picos, oligómeros de la glucoproteína pico (S), se unen a los receptores de las células huésped y fusionan la envoltura viral con las membranas de la célula huésped. Los coronavirus del grupo 2 también tienen una glucoproteína hemaglutinina-acetilesterasa que se une a los restos de glucosa en las membranas celulares. Modificado a partir de K.V. Holmes (N Engl J Med 348:1948-1951; 2003). Luis Monje.

Las reacciones org√°nicas obedecen ciegamente (si no lo hacen, las cosas ir√°n muy mal) a los genes. Lo que hacen los genes es dar instrucciones para fabricar prote√≠nas. La mayor√≠a de las cosas √ļtiles que hay en el cuerpo lo son. Algunas, las hormonas, transmiten mensajes qu√≠micos. Otras, los anticuerpos, atacan a los agentes pat√≥genos. Otras prote√≠nas, las enzimas, son catalizadores que aceleran una reacci√≥n org√°nica disminuyendo la energ√≠a de activaci√≥n o cambiando el mecanismo de reacci√≥n.

El problema para los biotecn√≥logos que trabajan con ARN es que se trata de una mol√©cula bajo la amenaza constante de ser destruida por las ribonucleasas (ARNasas), las enzimas que catalizan la hidr√≥lisis del ARN fragmentando su cadena de ribonucle√≥tidos en componentes m√°s peque√Īos. Dicho de otra forma: descomponen el rompecabezas gen√©tico del virus desarmando sus piezas.

Las ribonucleasas constituyen una línea de defensa primaria contra los agentes infecciosos que utilizan ARN como información genética y por eso son extremadamente comunes, tan comunes que pueden estar en el aliento de un investigador, en su piel o en cualquier cosa que haya tocado, lo que trae como consecuencia que cualquier ARN tenga una vida muy corta en un ambiente desprotegido.

El mecanismo de protecci√≥n que se usa en biotecnolog√≠a es el inhibidor de la ribonucleasa (IR), que se une a ciertas ribonucleasas con mayor afinidad que cualquier otra interacci√≥n prote√≠na-prote√≠na, evitando que estas ‚Äúataquen‚ÄĚ al ARN. La IR se usa en la mayor√≠a de los laboratorios que estudian el ARN para proteger sus muestras de la degradaci√≥n por parte de las ARNasas ambientales bajo condiciones de laboratorio.

Por eso, los biotecn√≥logos realizaron primero algunas modificaciones en la estructura molecular del ARNm para hacerlo m√°s estable. B√°sicamente, lo que hicieron fue modificar los nucle√≥tidos del ARNm (las ‚Äúpiezas del puzle‚ÄĚ del genoma viral) utilizando versiones modificadas m√°s estables. Eso es algo as√≠ como cambiar algunos ingredientes del chocolate para que no se derrita demasiado sin perder sus esencias.

Figura 3. Cómo funciona una vacuna ARN. Los investigadores toman parte del ARN del virus y lo recubren con un lípido para que pueda introducirse en las células corporales mediante una inyección intramuscular. La vacuna ingresa en las células y el ARN les ordena que produzcan las proteínas de la espiga del coronavirus. Eso hace que el sistema inmunológico produzca anticuerpos (AC) y active las células T para destruir las células infectadas. Si el paciente tiene coronavirus, los anticuerpos y las células T se activan para combatirlo. Luis Monje.

El chocolate comercial, se presente en la forma que se presente, va inmerso en una receta que incluye estabilizantes y conservantes, entre otros aditivos cuyo uso es impensable en una vacuna. Por eso, para evitar cualquier da√Īo, los investigadores no solo tienen que realizar cambios qu√≠micos en el ARNm y envolverlo en una capa protectora, tambi√©n deben almacenarlo a bajas temperaturas hasta conseguir que las reacciones qu√≠micas se ralenticen hasta casi detenerse.

Pura qu√≠mica o, mejor dicho, pura cin√©tica qu√≠mica. Las reacciones qu√≠micas tienen cin√©ticas diferentes, es decir, transcurren a diferentes velocidades. Por ejemplo, la oxidaci√≥n del hierro bajo condiciones atmosf√©ricas es una reacci√≥n lenta que puede tardar a√Īos para completarse, mientras que la combusti√≥n del gas natural es una reacci√≥n que sucede en fracciones de segundos.

Todo sucede más lentamente a medida que baja la temperatura. Por lo tanto, las reacciones químicas desatadas por las enzimas que descomponen el ARN se ralentizan. Es lo mismo que congelar los alimentos para evitar que se echen a perder.

¬ŅPor qu√© se necesitan temperaturas tan bajas?

Adem√°s de su mecanismo de activaci√≥n inmunol√≥gico, las dos vacunas pendientes de aprobaci√≥n tienen algo en com√ļn. Una membrana de nanopart√≠culas de l√≠pidos rodea el ARNm, revisti√©ndolo con una especie de envoltura que podemos comparar con un Lacasito, una lenteja de chocolate dentro de una envuelta de caramelo que consigue que el chocolate no se derrita. En los diferentes l√≠pidos utilizados por Moderna y Pfizer/BioNTech residen las diferencias de temperatura que necesita la conservaci√≥n de sus respectivas vacunas.

A largo plazo, la vacuna de Moderna se puede almacenar a -20¬†‚ĀįC, mientras que la de Pfizer/BioNTech necesita congelarse a -70¬†‚ĀįC, una temperatura m√°s fr√≠a que un invierno ant√°rtico. Ambas vacunas requieren que las personas reciban dos inyecciones, con tres semanas de diferencia. Eso significa duplicar los requisitos de capacidad, lo que representa una complicaci√≥n adicional: los centros de salud, los hospitales y otros posibles sitios de vacunaci√≥n necesitar√°n almacenar una gran cantidad de vacunas en sus instalaciones sin que se rompa la cadena de fr√≠o.

Es ah√≠ donde reside el tal√≥n de Aquiles de la vacuna Pfizer/BioNTech, porque para conseguir su temperatura de conservaci√≥n deber√° usar ultracongeladores, que necesitan energ√≠a el√©ctrica, son caros y bastante voluminosos, o hielo seco, unos cilindros de CO‚āā congelado que se pueden meter en una caja para transportar la vacuna y pueden durar una quincena si se cambia el hielo seco cada cinco d√≠as. En ese punto Moderna tiene ventaja, porque su vacuna dura seis meses a la temperatura que alcanzan los congeladores dom√©sticos e incluso un mes en la cabina principal de un frigor√≠fico.

No obstante, desde Covax, la alianza formada por m√°s de 170 pa√≠ses para facilitar el acceso equitativo global a las vacunas, son optimistas frente al reto de almacenar las vacunas que requieren ultracongelaci√≥n: la actual vacuna contra el √©bola requiere un almacenamiento de entre -70¬į¬†C y -80¬į¬†C y, aun as√≠, se han hecho vacunaciones masivas durante las recientes epidemias africanas.

Por lo dem√°s, ya est√°n en marcha los primeros ensayos de una vacuna ‚Äúcaliente‚ÄĚ, es decir, termoestable. La ciencia no ha dicho la √ļltima palabra. Queda todav√≠a mucho camino por recorrer.

Manuel Peinado Lorca es responsable del Grupo Federal de Biodiversidad del PSOE.

Jos√© Miguel Sanz Anquela y Luis Monje no reciben salarios, ni ejercen labores de consultor√≠a, ni poseen acciones, ni reciben financiaci√≥n de ninguna compa√Ī√≠a u organizaci√≥n que pueda obtener beneficio de este art√≠culo, y han declarado carecer de v√≠nculos relevantes m√°s all√° del puesto acad√©mico citado.

Fuente: The Conversation (Creative Commons)
Author: Manuel Peinado Lorca, Catedr√°tico de Universidad. Departamento de Ciencias de la Vida e Investigador del Instituto Franklin de Estudios Norteamericanos, Universidad de Alcal√°

Salir de la versión móvil