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La senescencia celular: el gran desafío para entender y tratar el cáncer

Células metastáticas. Unsplash/National Cancer Institute, CC BY-SA

Hace 50 a√Īos el presidente estadounidense Richard Nixon declar√≥ la ‚Äúguerra al c√°ncer‚ÄĚ. Segu√≠a as√≠ la estela de otros exitosos programas que concentraron esfuerzos para alcanzar un objetivo que pusiera al pa√≠s a la cabeza del progreso mundial. A√Īos antes, los recursos se hab√≠an puesto para desarrollar la bomba at√≥mica y llegar a la Luna. En el caso del c√°ncer, la iniciativa pretend√≠a promover centros de investigaci√≥n que reuniesen a los mejores investigadores para encontrar tratamientos contra una enfermedad que supon√≠a una amenaza cada vez mayor para la sociedad.

Multitud de éxitos y fracasos después, asistimos ahora a un nuevo esfuerzo por impulsar la investigación biomédica contra el cáncer. Esta es la base de la iniciativa Grandes Desafíos del Cáncer, que arrancó en 2015. Su objetivo es mejorar nuestra capacidad de prevención, detección y tratamiento de la enfermedad. Para ello, busca identificar las cuestiones clave pendientes de resolver.

Un comité de sabios plantea cuáles son esas grandes preguntas que necesitan ser respondidas antes de continuar avanzando. Uno de estos grandes retos es entender y explotar en nuestro favor la senescencia celular.

¬ŅQu√© es la senescencia celular?

La división celular es el proceso que hace que una célula dé lugar a dos hijas idénticas. Esta es la base de la proliferación celular. La senescencia consiste en la incapacidad de llevar a cabo este ciclo.

Durante la senescencia, las c√©lulas sufren unos cambios en su morfolog√≠a y en su patr√≥n de expresi√≥n de genes, y muestran unas secreciones extracelulares (que denominamos SASP). A este estado se llega como respuesta a da√Īos en la integridad de la c√©lula. Diversas agresiones celulares ponen en marcha este proceso.

La apoptosis (el proceso de suicidio celular) y la senescencia celular son los dos programas de defensa esenciales del organismo ante da√Īos irreparables que ponen en peligro la transmisi√≥n √≠ntegra de la informaci√≥n gen√©tica y la actividad correcta de las c√©lulas. Si estos mecanismos fallan y permitimos que las c√©lulas da√Īadas contin√ļen proliferando, las c√©lulas aberrantes crecer√°n desordenadamente hasta formar un tumor.

Por tanto, ambos son mecanismos de defensa antitumorales esenciales. Ahí tenemos una primera razón de peso para considerar que la investigación en senescencia celular es clave para entender el cáncer.

A lo largo de la vida se suceden todo tipo de agresiones a las células y, en muchas ocasiones, esto resulta en la inducción de senescencia. Esto contrasta con el hecho de que el cáncer es fundamentalmente una enfermedad del envejecimiento, mucho más frecuente en adultos y cuya incidencia aumenta claramente con la edad.

Si un organismo envejecido acumula c√©lulas que han activado una respuesta de protecci√≥n frente al c√°ncer con √©xito, ¬Ņc√≥mo es que el c√°ncer se da m√°s en personas de edad avanzada cuyos √≥rganos y tejidos se est√°n ya defendiendo? Una posibilidad es que la acumulaci√≥n de da√Īo con la edad termine por deshabilitar la respuesta protectora de la senescencia. Otra, inquietante, es que las c√©lulas senescentes que no pueden dividirse alteren al resto hasta convertirlas en tumorales.

Así, lo que inicialmente nos protege podría volverse en nuestra contra y facilitar la enfermedad.

Las c√©lulas da√Īadas que disparan la senescencia echan el freno para impedir su proliferaci√≥n descontrolada. Adem√°s, secretan el SASP para enviar se√Īales complejas a su entorno. Creemos que pueden estar destinadas a promover la reparaci√≥n y regeneraci√≥n del tejido da√Īado.

As√≠, una agresi√≥n celular es respondida mediante la parada en seco de la proliferaci√≥n de la c√©lula ‚Äďahora da√Īada‚Äď para impedir que pueda dividirse hasta formar un grupo de c√©lulas aberrante. Adem√°s de dejar de proliferar, esas c√©lulas secretan mensajes moleculares al exterior que por una parte avisan a su entorno, por otra llaman a la reparaci√≥n y finalmente estimulan su propia eliminaci√≥n.

Este sería el sistema cuando funciona a la perfección.

Demasiadas agresiones o un sistema ineficaz de eliminaci√≥n de c√©lulas da√Īadas puede conducir a una se√Īalizaci√≥n de reparaci√≥n constante y perjudicial que cause enfermedades. Este es el caso de patolog√≠as asociadas al envejecimiento como la osteoartritis, la fibrosis pulmonar y renal, el alzh√©imer y el c√°ncer. Conocemos aspectos de esta compleja respuesta y tenemos indicios de la asociaci√≥n entre acumulaci√≥n de c√©lulas senescentes y desarrollo de enfermedad, pero necesitamos concretar a√ļn m√°s c√≥mo se desarrolla el proceso para entenderlo mejor y poder manipularlo en nuestro beneficio.

En ciencia, lo que no se ve no existe. O, al menos, se le asigna una menor importancia de la que pueda tener. En el caso de la senescencia celular, y tras d√©cadas de estudio, carecemos de ‚Äúmarcadores‚ÄĚ espec√≠ficos del proceso, biomol√©culas cuya aparici√≥n se asocie con la aparici√≥n de la senescencia y su evoluci√≥n. Esto dificulta el trabajo en el laboratorio y su aplicaci√≥n a la enfermedad humana. Debemos avanzar en este aspecto. Para ello, necesitamos emplear todos los recursos que puedan ofrecer diversas disciplinas y que, con enfoques novedosos, permitan el desarrollo de nuevas herramientas.

Unsplash/National Cancer Institute, CC BY

Cómo eliminar células senescentes

En los √ļltimos a√Īos hemos aprendido que es posible eliminar las c√©lulas senescentes. Esto no parece perjudicar al organismo y ha demostrado, de momento en animales, una capacidad asombrosa para mejorar enfermedades asociadas al envejecimiento. Todas ellas tienen como base la acumulaci√≥n de c√©lulas senescentes que alteran los tejidos en los que residen y se han acumulado.

Una de las aproximaciones terap√©uticas m√°s avanzada, en experimentaci√≥n cl√≠nica en humanos para conocer su potencial terap√©utico, son los compuestos senol√≠ticos. Esta es la denominaci√≥n gen√©rica que reciben los compuestos capaces de inducir la muerte espec√≠fica de c√©lulas senescentes, dejando intactas a las c√©lulas normales. Pero quiz√° sea poco realista plantear una terapia contra el c√°ncer mediante la administraci√≥n de senol√≠ticos de manera preventiva para eliminar estas c√©lulas da√Īadas, seg√ļn vayan surgiendo, para evitar su acumulaci√≥n. Se requerir√° mucho conocimiento para asegurarse de que una estrategia as√≠ est√° exenta de peligros y puede usarse sin temor a causar un perjuicio mayor que el que se quiere evitar.

Una l√≠nea de investigaci√≥n m√°s directa para explotar nuestro conocimiento de la senescencia celular en la terapia frente al c√°ncer consiste en intentar controlar el crecimiento tumoral. ¬ŅC√≥mo? Reactivando esta respuesta protectora del organismo en las c√©lulas tumorales que proliferan sin control. Dar con f√°rmacos que induzcan este estado de incapacidad proliferativa puede evitar la progresi√≥n de los tumores. De hecho, reevaluando algunos de los f√°rmacos antitumorales usados en la actualidad en la quimioterapia, desarrollados con el objetivo de inducir la muerte de las c√©lulas tumorales, nos encontramos con que en muchas ocasiones inducen senescencia en las c√©lulas tumorales.

Hasta qu√© punto la senescencia es nuestro aliada contra el c√°ncer es algo que por el momento desconocemos. Una posibilidad que manejamos es que la inducci√≥n de senescencia durante el tratamiento antitumoral pueda limitar la eficacia de la terapia. La √ļnica c√©lula tumoral buena es la c√©lula tumoral muerta, y dejar c√©lulas tumorales zombis en el organismo puede ser beneficioso a corto plazo, pero desembocar en efectos posteriores perjudiciales. Para muchos, las c√©lulas tumorales senescentes producidas por la quimioterapia suponen la base de las reca√≠das tan frecuentes en pacientes tras terapia. En muchas ocasiones, estas reca√≠das se producen por tumores que muestran unas caracter√≠sticas a√ļn m√°s agresivas que las originales.

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Unsplash/National Cancer Institute, CC BY

La estrategia ‚Äúuno-dos‚ÄĚ

En este contexto surge la estrategia ‚Äúuno-dos‚ÄĚ. Esta pretende detener: primero, el crecimiento tumoral mediante la inducci√≥n de senescencia celular de la c√©lula tumoral. Segundo, inducir de forma selectiva su muerte mediante la aplicaci√≥n de un senol√≠tico. Esta estrategia ha comenzado ya a ensayarse en modelos animales de c√°ncer y lo que hemos observado es que el efecto de la combinaci√≥n de quimioterapia inductora de senescencia junto al senol√≠tico es m√°s eficaz que la quimioterapia sola.

Existe un aspecto positivo extra nada desde√Īable en esta estrategia. Los agresivos tratamientos provocan desagradables efectos secundarios en los pacientes sometidos a quimioterapia. Al parecer, en muchos casos estos efectos secundarios derivan de la inducci√≥n de senescencia en c√©lulas no tumorales que quedan da√Īadas. Estas pueden ser eliminadas eficazmente por los agentes senol√≠ticos al mismo tiempo que las tumorales senescentes generadas por la quimioterapia, lo cual podr√≠a proporcionar un efecto terap√©utico beneficioso con m√≠nimos efectos secundarios.

Todos estos aspectos mencionados en el artículo son el objetivo de multitud de grupos de investigación en el mundo. Definir los objetivos prioritarios de esta investigación, plantear nuevas iniciativas para resolver las dudas y desarrollar nuevas y más eficaces intervenciones terapéuticas basadas en el uso de la senescencia celular constituyen el esfuerzo en el que se han embarcado numerosos grupos. Estos tratan de reunir fuerzas en consorcios internacionales multidisciplinares para buscar el apoyo financiero de la iniciativa Grandes Desafíos del Cáncer, que nos permita dar un gran salto hacia adelante en nuestro conocimiento y manejo del cáncer.

El laboratorio de investigación dirigido por Manuel Collado Rodríguez recibe fondos del Ministerio de Ciencia e Innovación (RTI2018-095818-B-100) (MCIU/AEI/ FEDER, UE).

Fuente: The Conversation (Creative Commons)
Author: Manuel Collado Rodr√≠guez, Investigador, director del laboratorio de investigaci√≥n en C√©lulas Madre en C√°ncer y Envejecimiento, SERGAS Servizo Galego de Sa√ļde

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